Ob Allergie, Quaddelbildung oder Unverträglichkeit, Histamin hat zunächst einen schlechten Ruf. Tatsächlich ist Histamin für die meisten Allergiesymptome mitverantwortlich, spielt aber auch eine lebensnotwendige Rolle als Neurotransmitter, in der Embryonalentwicklung und als allgemeiner Botenstoff.

Die Frage nach Freund oder Feind ist nicht schwarz oder weiß, sondern wie in vielen Fällen abhängig vom Gleichgewicht im Stoffwechsel. Kommt dieses Gleichgewicht ins Wanken, kann sich dies symptomatisch bemerkbar machen.

Histamin – das Gewebshormon

Histamin ist ein Biogenes Amin, dessen Name sich vom altgriechischen Wort „histos“ (Gewebe) ableitet und in vielen verschiedenen Zelltypen im Körper zu finden ist. Genauso vielfältig sind dessen Funktionen im Körper (Abb. 1). Am bekanntesten ist Histamin als Mediator allergischer Symptome.

Dabei spielt ist u.a. eine Rolle in der Kommunikation bzw. Modulation des Immunsystems und bewirkt z.B. die Einlagerung von Gewebswasser (Quaddelbildung), Juckreiz, Niesen und vieles mehr. Daneben kann Histamin den Herzrhythmus beeinflussen und die Gefäße erweitern bzw. deren Permeabilität ändern. Einen sehr wichtigen Einfluss hat es auf die neuronale Entwicklung, sowie Signalweiterleitung und moduliert den Zirkadianen Rhythmus.

An diesen Beispielen wird deutlich, dass Histamin weitreichende Funktionen im Körper hat, die nicht nur negative Auswirkungen haben. Neben den hier genannten Funktionen hat es noch viele weitere und wirkt in einem sehr komplexen Stoffwechselsystem.

Abb 1 Histamin

Abb. 1: Histamin und seine weitreichenden Körperfunktionen. Grafik: Dr. Florian Bilz (Arktis BioPharma).

Histaminquellen

Histamin wird sowohl endogen im Körper gebildet als auch exogen über die Nahrung aufgenommen (Abb. 2). Exogen gebildetes Histamin stammt in den meisten Fällen von Mikroorganismen die bei der Fermentierung Histamin im Lebensmittel (z.B. Alkohol, Käse, Wurstwaren) anreichern (Maintz & Novak, 2007; Moniente et al., 2021). Zu diesen gehören Bakterien wie Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis und L. helveticus oder Streptococcus thermophilus. Aufgrund ihrer genetischen Diversität ist bei der Bestimmung der Funktion dieser Bakterien die Unterscheidung nach Stämmen sehr wichtig.

So besitzen z.B. 6 % der Streptococcus thermophilus Stämme das Gen zur Histaminproduktion, von denen allerdings nicht alle auch Histamin bilden (Priyadarshani & Rakshit, 2011; Moniente et al., 2021).

Eine weitere exogene Quelle ist verdorbener Fisch in dem sich spezifische histaminbildende Bakterien wie Morganella morganii, Escherichia coli, Hafnia alvei, Enterobacter aerogenes, Proteus vulgaris, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas fluorescens und einige andere vermehren (Smolinska et al., 2014; Kovacova-Hanuskova et al., 2015; Barcik et al., 2017). Besonders bei verdorbenem Fisch ist Vorsicht geboten, da es zu einer Histamin-Intoxikation kommen kann, die zusammen mit anderen Toxinen zu einer Fischvergiftung führt.

Endogene Quellen stammen entweder aus körpereigenen Zellen oder von den darmeigenen Mikroorganismen. Synthetisiert wird Histamin hauptsächlich durch Mastzellen, Basophile Granulozyten, Blutplättchen, histaminerge Neurone (Histamin bildend) und Enterochromaffine Zellen des Verdauungstrakts (besonders der Magenschleimhaut). Hier können sie in Vesikeln gespeichert und entweder direkt nach Synthese oder nach Stimulation ausgeschüttet werden.

Bestimmte Lebensmittel wie Citrusfrüchte, Nüsse, Tomaten, Meeresfrüchte oder auch Gewürze können eine vermehrte Histaminausschüttung in Mastzellen bewirken, ohne selber große Mengen an Histamin zu besitzen (Maintz & Novak, 2007).

Neben den Mikroorganismen in verdorbenen Fisch wurden auch im Darm Bakterien identifiziert, die Histamin produzieren können. Darunter sind Stämme der Arten Lactobacillus vaginalis, L. reuteri, L. casei, L. bulgaricus, E. coli und Morganella morganii (Barcik et al., 2017; Pugin et al., 2017; Schink et al., 2018). Demgegenüber konnten auch histaminabbauende Stämme der Arten Clostridium perfringens, E. coli und Klebsiella pneumoniae identifiziert werden (Pugin et al., 2017).

Abb 2 Histamin Nahrung

Abb. 2: Histaminquellen. Oben: histaminhaltige Lebensmittel wie Alkohol, Wurst und Käse sowie verdorbener Fisch; Mitte: bestimmte Lebensmittel wie Tomaten, Ananas, Zitrusfrüchte und Nüsse fördern die Ausschüttung von Histamin im Körper; unten: die darmeigene Mikrobiota bildet, ebenso wie Mastzellen, Histamin. Grafik: Dr. Florian Bilz (Arktis BioPharma)

Histaminstoffwechsel

Das Enzym Histidin-Decarboxylase (HDC) spaltet CO2 von der Aminosäure L-Histidin ab, sodass Histamin entsteht (Abb. 3). Das gebildete Histamin wird entweder in Vesikeln gespeichert oder direkt nach der Synthese ausgeschüttet. Gespeichertes Histamin kann durch spezifische Stimulation, z.B. in Mastzellen IgE vermittelt (Allergische Reaktion), ausgeschüttet werden. Nachweisbar ist Histamin in verschiedensten Geweben und im Blut.

Extrazellulär wird Histamin durch die Diaminoxidase (DAO) oxidiert und zu Imidazol-Acetaldehyd abgebaut. Die DAO wird hauptsächlich von Epithelzellen gebildet und in den extrazellulären Raum abgegeben. Die Expression der DAO ist begrenzt und hat ihre höchsten Konzentrationen im Darm, in den Nieren und in der Plazenta. Kupfer ist ein wichtiger Kofaktor der DAO und Vitamin C sowie B6 können die Aktivität erhöhen (Maintz et al., 2006; Smolinska et al., 2014).

Intrazellulär wird Histamin durch die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT) zu N-Methylhistamin abgebaut, indem eine Methylgruppe (-CH3) angeheftet wird. Die Verteilung der HNMT im Körper ist weitaus breiter als die der DAO. Die höchste Expression findet sich in den Nieren, der Leber, der Milz, dem Dickdarm, der Prostata, den Eierstöcken, den Rückenmarkszellen und in den Bronchien (Maintz & Novak, 2007; Smolinska et al., 2014).

N-Methylhistamin und Imidazol-Acetaldehyd können durch weitere enzymatische Prozesse abgebaut werden. Die verschiedenen Abbauprodukte, aber auch Histamin selbst können dann über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden werden. Histamin ist neben dem Gewebe und Urin auch im Blut und im Stuhl nachweisbar, wobei eine stark erhöhte Histaminkonzentration auf eine Histaminose oder auch mögliche schwerwiegendere Erkrankungen hinweisen kann.

Abb 3 Histaminstoffwechsel

Abb. 3: Histaminstoffwechsel. Aus der Aminosäure L-Histidin wird mittels der Histidin-Decarboxylase (HDC) Histamin gebildet. Extrazellulär wird Histamin durch die Diaminoxidase (DAO) und intrazellulär durch die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT) abgebaut. Über weitere Abbauschritte werden die Endprodukte über die Nieren ausgeschieden. Grafik: Dr. Florian Bilz (Arktis BioPharma).

Die Histaminrezeptoren

Damit das Histamin wirken kann, gibt es spezifische Rezeptoren in den Membranen der Effektorzellen. Bislang wurden vier verschiedene Rezeptoren entdeckt, die in Reihenfolge ihrer Entdeckung mit H1-H4 benannt sind. Die Expressionen und Funktionen der verschiedenen Rezeptoren sind zum Teil spezifisch, überlappen teilweise auch. Allen vier Rezeptoren ist gemein, dass sie sogenannte G-Protein gekoppelte Rezeptoren sind. Durch die Bindung ihrer Liganden (hier z.B. Histamin) werden Untereinheiten abgespalten, die weitere sekundäre Signalkaskaden in Gang setzen (Abb. 4).

Der H1-Rezeptor (H1R) wird von einer Vielzahl an Zellen exprimiert. Zu diesen gehören u.a. Neurone, glatte Muskelzellen der Atemwege, des Verdauungstrakts und der Blutgefäße, Leberepithelzellen, Endothelzellen, Knorpelzellen und die Vielzahl der Immunzellen (wie T- und B-Zellen, Dendritische Zellen, Monozyten, Neutrophile, Eosinophile). Er ist an der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus (Zirkadianer Rhythmus) beteiligt. In den glatten Muskelzellen bewirkt seine Aktivierung eine Kontraktion und erhöht die Permeabilität der Blutgefäße. Daher gilt der H1R als einer der Hauptmediatoren allergischer histamininduzierter Symptome wie Juckreiz, Quaddelbildung, Anaphylaxie, Urtikaria, „laufende Nase“ oder Bronchienverengung (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011). Seine Expression wird durch das Zytokin Interleukin-4 (IL-4) und Histamin selbst erhöht (Horio et al., 2010).

Abb 4 Histaminrezeptor

Abb. 4: Signaltransduktion am Beispiel des Histamin 1 Rezeptors (H1R). Histaminrezeptoren sind membranständige G-Protein gekoppelte Rezeptoren (1.). Durch Ligandenbindung (hier Histamin) wird in der Regel eine Untereinheit des G-Proteins abgekoppelt (2.). Über verschiedene metabolische Schritte (3.) kann z.B. Calcium aus intrazellulären Speichern freigesetzt werden (4.). Über weitere metabolische Schritte (5.) führt das ausgeschüttete Calcium z.B. zur Fusion von Vesikeln mit der Zellmembran (6.a-c), wodurch in den Vesikeln gespeicherte Signalmoleküle (hier als Bsp. Interleukin-10 (IL10)) in den extrazellulären Raum abgegeben werden. Grafik: Dr. Florian Bilz (Arktis BioPharma).

Den H2R findet man u.a. im Gehirn, in den Belegzellen des Magens, in der glatten Muskulatur, im Herzgewebe und in vielen Immunzellen (siehe H1R). Im Gegensatz zum H1R bewirkt der H2R die Relaxation der glatten Muskulatur, weshalb er als Gegenspieler zum H1R wirken kann. Außerdem reguliert er die Drüsensekretion, wodurch er an der Ausprägung von säureinduzierten Magenschleimhautentzündungen und Geschwüren beteiligt ist. Zusätzlich hat der H2R immunmodulierende Wirkung wie die Förderung der Mastzellausschüttung, Antikörpersynthese und T-Zell-Proliferation. In Abhängigkeit vom Gewebe kann das Fehlen von Histamin zum Abbau des H2R führen (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011).

Den H3R findet man hauptsächlich im Zentralnervensystem (ZNS) und zum Teil in Immunzellen wie Eosinophilen, Monozyten und Dendritischen Zellen. Zumeist wirkt der H3R als Autorezeptor in histaminergen Neuronen als Regulator der zelleigenen Histaminausschüttung, kann aber auch die Ausschüttung anderer Neurotransmitter (z.B. Dopamin, Acetylcholin, GABA) in nicht-histaminergen Neuronen modulieren. Eine Besonderheit des H3R ist, dass er eine Liganden-unabhängige, konstitutive Aktivität aufweist. Er spielt eine wichtige Rolle im Schlaf-Wach-Rhythmus, in der Kognition und bei kognitiven Erkrankungen, in der Nahrungsaufnahme und bei Entzündungsprozessen (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011; Molina-Hernández et al., 2012; Nieto-Alamilla et al., 2016).

Der zuletzt identifizierte H4R wird hauptsächlich in Immunzellen (wie Leukozyten, Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Mastzellen, Dendritische Zellen, T-Zellen, Monozyten) exprimiert. Weitere Vorkommen sind Hautfibroblasten, Endokrine Zellen des Verdauungstrakts, das Knochenmark und in geringen Mengen in der Milz, Lunge und im Herzen. In Immunzellen dient er der Chemotaxis und der Zytokinproduktion. Ihm wird auch eine Rolle in der Schmerzwahrnehmung, bei Autoimmunerkrankungen, Brust-/Darmkrebs und Allergien zugeschrieben (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011).

Die Rolle von Histamin im Nervensystem

Auch wenn Histamin nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, lässt sich Histamin trotzdem im ZNS finden. Hier wird es nämlich von histaminergen Neuronen und in im Nervensystem vorhandenen Mastzellen gebildet. Dass Histamin nicht nur Funktionen im restlichen Körper und bei Allergien hat, ergibt sich schon aus der Tatsache, dass bestimmte Neurone Histamin als Transmitter nutzen und sich die vier Histaminrezeptoren im Gehirn nachweisen lassen.

In der neuronalen Entwicklung spielen Histamin und dessen Rezeptoren eine wichtige Rolle. Die Menge an gebildetem Histamin variiert dabei im Verlauf der Embryonalentwicklung und erscheint während der neuronalen Differenzierung am höchsten. Daher wird angenommen, dass es als wichtiger Modulator und trophischer Faktor im Gehirn fungiert. Die Lokalisation histaminerger Neurone ist auf eine spezifische Region des Hypothalamus beschränkt. Ihre Projektionen hingegen reichen im Prinzip in alle Bereiche des Gehirns und bilden keine direkten Synapsen, sondern sogenannte Varikositäten (axonale Verdickungen), mit denen sie das Histamin „weitläufig“ in der Effektor-Region ausschütten. Ebenfalls ein typisches Merkmal für Neuromodulatoren. Ziele histaminerger Neurone sind neben anderen Neuronen auch die Blutgefäße selbst und Gliazellen (Nuutinen & Panula, 2010; Molina-Hernández et al., 2012; Alstadhaug, 2014).

Die Rezeptoren sind im Wesentlichen im gesamten Gehirn verteilt, kommen allerdings teilweise in spezifischen Hirnregionen vermehrt vor und tragen somit auch zu bestimmten Funktionen bei.

So wird der H1R vermehrt im Hypothalamus, in Hirnstamm Nuclei, im Thalamus und im Cortex exprimiert und beeinflusst neuroendokrine und Verhaltensfunktionen sowie den Hungerstatus. Er nimmt ebenso Einfluss auf die Entwicklung und den Erhalt von Dendritischen Strukturen und die embryonale Differenzierung von Neuronen.

Der H2R ist besonders in den Basalganglien, der Amygdala, dem Hippocampus und dem Cortex zu finden. Sein Einfluss wirkt sich besonders auf die Kognition und Schmerzempfindung aus.

Der vordere Cortex, der Hippocampus, das Striatum, das Kleinhirn und der Hirnstamm sind einige Beispiele für eine Vermehrte Expression des H3R. Als hauptsächlicher Autorezeptor hemmt er Aktionspotentiale, Histaminsynthese und -ausschüttung, aber auch die Ausschüttung anderer Neurotransmitter. Er nimmt dabei Einfluss auf die Lokomotion, Insulin und Leptin Bildung, Übergewicht und Neuroinflammatorische Erkrankungen.

Der H4R wurde ursprünglich nur in der Peripherie vermutet, konnte allerdings vor kurzem auch im ZNS, vor allem in Mikroglia, spezialisierte Immunzellen des ZNS, nachgewiesen werden. Seine bisher entdeckten Funktionen beziehen sich auf die Stimulation bzw. Inhibition von Mikroglia-Zellen, vor allem im Zusammenhang mit Entzündungen. Weitere Funktionen sind noch Bestandteil aktueller Forschungen (Nuutinen & Panula, 2010; Molina-Hernández et al., 2012).

Der Einfluss histaminerger Neurone auf den Schlaf-Wach-Rhythmus bzw. die Wachsamkeit wird dadurch deutlich, dass Antihistaminika der ersten Generation einen sedativen Effekt als Nebenwirkung zeigten, da sie die Blut-Hirn-Schranke passieren konnten. Weiterhin beeinflussen Störungen des Histaminhaushalts im ZNS neurologische Beschwerden und Erkrankungen wie Migräne, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Alzheimer, Schizophrenie, Parkinson, Schmerzempfindungen und neurologische Entzündungen (Nuutinen & Panula, 2010; Alstadhaug, 2014). Auch in der Peripherie wirkt Histamin auf das Periphere Nervensystem und moduliert den Schmerzreiz, Juckreiz, Atemwegsbeschwerden, Hustenreiz und Mastzellen-induzierte Blasenentzündungen (Rosa & Fantozzi, 2013).

Histamin und das Immunsystem

Histamin ist ein sehr wichtiger Immunmodulator, der hauptsächlich von Mastzellen und Basophilen Granulozyten gebildet und in Vesikeln gespeichert wird. Wenn sich IgE Antikörper auf der Membran dieser Zellen verknüpfen, wird das Histamin meist abrupt ausgeschüttet. Werden Allergene z.B. im Darmepithel durch Dendritische Zellen oder M-Zellen detektiert, führt dies zur Differenzierung von naiven B-Zellen zu Plasmazellen. Diese bilden dann spezifische IgE-Antikörper, die sich auf der Membran von Mastzellen vernetzen können und so zu deren Aktivierung führen (Abb. 5).

Die Bildung von Histamin wird außerdem durch vielerlei pro-inflammatorische Stimuli erhöht. Dazu gehören Lipopolysaccharide (Makromoleküle aus der Membran von Bakterien) und Zytokine (Signalproteine des Immunsystems) wie IL-1, IL-18 oder Tumornekrosefaktor (TNF)-α. Nach Stimulation sind auch T-Zellen, Dendritische Zellen, Monozyten und Makrophagen in der Lage Histamin zu bilden und es sofort auszuschütten (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011; Smolinska et al., 2014).

Abb 5 Immunystem

Abb. 5: Stark vereinfachte, schematische Darstellung des Einflusses von Histamin am Beispiel des Allergiemechanismus – Eine komplexe Kaskade an Signalmolekülen, unter Beteiligung zahlreicher Immunzellen und Immunglobulin E (IgE), führt zur Ausschüttung von unteranderem Histamin, dass die typischen Allergiesymptome auslöst. Weitere Quellen für Histamin sind die Mikrobiota und histaminreiche Nahrungsmittel. Extrazellulär wird Histamin durch die Diaminoxidase (DAO) und intrazellulär durch die Histidin-N-Methyltransferase (HNMT) abgebaut. EZ – Epithelzellen, DZ – Dendritische Zellen, PKZ – Paneth-Körnerzelle, Bnaiv – naive B-Zellen, BReg – regulatorische B-Zellen. IL – Interleukin, LPS – Lipopolysaccharide, Diff. – Differenzierung. Grafik: Dr. Florian Bilz (Arktis BioPharma).

Histamin nimmt Einfluss auf die Bildung von Oberflächenmolekülen (enorm wichtig für die Zell-Zell-Kommunikation des Immunsystems) und die Bildung von Zytokinen in den entsprechenden Zellen. Das Expressionsmuster der verschiedenen Histaminrezeptoren in den verschiedenen Immunzellen ist keinesfalls starr, sondern sehr dynamisch und wird durch Histamin selbst oder andere Signalmoleküle moduliert. Die Interaktionen der verschiedenen Zytokine mit den verschieden Zelltypen unter Einwirkung von Histamin in Kombination mit den vier verschiedenen Histaminrezeptoren ist extrem komplex und in vielen Teilen noch nicht verstanden. Daher kann die Forschung nur gewisse Einblicke in ein sehr kompliziertes Netzwerk geben:

Dendritische Zellen sind wichtig für die Antigen-spezifische Aktivierung von T-Zellen. Diese Aktivierung wird unter anderem durch Histamin noch verstärkt und ist durch H1R und H2R vermittelt. Über die Aktivierung des H4R wird die Produktion vom chemotaktischen Protein CCL2 (CC-Chemokin Ligand 2) gehemmt, sodass T-Zellen, Monozyten und Makrophagen weniger stark angelockt werden und die Wanderung der Dendritische Zellen zum Entzündungsherd gefördert wird. Da es unter den Dendritischen Zellen sehr viele Subtypen gibt, sind die Einflüsse von Histamin und Zytokinen immer gesondert für den jeweiligen Typ zu betrachten (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011).

Der zweite wichtige Immunzelltyp ist die große Gruppe der T-Zellen. Zu ihr gehört die Gruppe der T-Helfer (TH) Zellen, die bei der Immunantwort eine Hauptrolle spielen. TH1-Zellen sind z.B. an der antigenvermittelten Ausschüttung von Zytokinen beteiligt, die Makrophagen aktivieren. TH2-Zellen sind vor allem an der Aktivierung von B-Zellen beteiligt, die wiederum Antikörper bilden. Eine dritte Gruppe sind die TH17-Zellen, denen vor allem eine Rolle bei chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen zugeschrieben wird. Auf TH1 Zellen befinden sich hauptsächlich H1R und weniger H2R, wohingegen dieses Verhältnis auf TH2 Zellen umgekehrt ist. Histamin wirkt auf TH-Zellen aktivierend via des H1R und hemmend via des H2R. Der H4R moduliert die Aktivität von z.B. Regulatorische T-Zellen (mildern überschießende T-Zell Antworten ab) und Natürlichen Killer T-Zellen (NKT), die eine Rolle bei allergischem Asthma spielen (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011).

In Eosinophilen Granulozyten reguliert Histamin konzentrationsabhängig die Chemotaxis. Geringe Konzentrationen fördern die Chemotaxis via H4R, wohingegen hohe Konzentrationen die Chemotaxis via H2R hemmen. In Neutrophilen Granulozyten hat Histamin einen anti-inflammatorischen Effekt via H2R und reduziert ebenfalls die Chemotaxis. In Mastzellen und Natürlichen Killerzellen (NK) vermittelt der H4R die Migration zum Histamin. In B-Zellen verstärkt der H1R die Proliferation bei IgM vermittelten Immunantworten, wohingegen IgE und IgG vermittelte Immunantworten die Proliferation durch den H2R verstärken (Bäumer & Roßbach, 2010; O’Mahony et al., 2011). An diesen Beispielen wird deutlich, wie komplex das Zusammenspiel der einzelnen Immunzellen und Signalmoleküle wie Histamin ist.

Pathophysiologie von Histamin

Histamin ist neben den Stoffwechsel- und Körperfunktionen auch an pathologischen Prozessen beteiligt. Einer der bedeutendsten ist die IgE vermittelte Allergie vom Sofort-Typ I.

Hier führt die Ausschüttung von Histamin durch Basophile und Mastzellen zu den typischen H1R vermittelten allergischen Symptomen. Dazu gehört die Einlagerung von Gewebswasser (Quaddelbildung) in Folge der Blutgefäßerweiterung, die bis zur Nesselsucht (Urtikaria) führen kann. Durch seine Wirkung als Signalmolekül rekrutiert Histamin weitere Immunzellen die zu einem fortlaufenden Kreislauf der Zytokinausschüttung führen und so allergische und inflammatorische Prozesse am Laufen halten und verstärken. Der H1R ist ebenso beteiligt an der Ausprägung von Rötung, Juckreiz, Niesen, Bronchiokonstriktion, Anaphylaxie, Bindehautentzündung, Atopische Dermatitis oder Asthma (Bäumer & Roßbach, 2010; Greiner et al., 2011; Ando et al., 2017; Barcik et al., 2017; Sampson et al., 2018; Mandola et al., 2019).

Der Allergiesymptomatik steht die Histaminose (auch Histaminintoleranz) gegenüber, die zwar sehr ähnliche Symptome zeigt, jedoch einem völlig anderen Mechanismus unterliegt. Aufgrund der ähnlichen Symptomatik wird sie oft nicht erkannt und als Allergie missgedeutet. Im Gegensatz zur Allergie, kommt es hier zu entweder einer erhöhten Aufnahme bzw. Bildung von Histamin (siehe oben) oder zu einem gestörten Abbau. Vor allem der gestörte Abbau ist eine der vermuteten Hauptursachen. Die Störung kann sowohl im Laufe des Lebens erworben werden als auch genetischen Ursprungs sein. Dabei ist meist die enzymatische Funktion der DAO bzw. HNMT beeinträchtigt. Auch entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa) können dazu führen, dass das Darmepithel nicht genügend DAO produziert. Andere Biogene Amine, sowie Alkohol und Medikamente können sich an die DAO binden und somit die Anheftung von Histamin vermindern, sodass es nicht abgebaut werden kann. Durch den verminderten Abbau kommt es zu einer vermehrten Aufnahme von Histamin, die sich im Blut widerspiegeln kann (Maintz & Novak, 2007; Kovacova-Hanuskova et al., 2015).

Die dritte Form ist die Histaminvergiftung, die durch eine extrem hohe Aufnahme von Histamin aus Nahrung eintreten kann. Hauptquellen sind bestimmte Fischarten wie Thunfisch und Makrelen (histidinreich), die nicht sachgerecht oder zu lange gelagert werden und andere fermentierte Produkte wie Fleisch und Käse, vor allem wenn bereits die Fäulnis eingesetzt hatte. Erste Symptome können schon bei 100 mg Histamin auftreten. Schwere Symptome ab 1 g Histamin. Bei histaminintoleranten Menschen können diese schon bei wesentlich geringeren Mengen eintreten. Sowohl bei der Histaminvergiftung als auch bei Histaminose können neben den üblichen Hautreizungen oder Atemwegsbeschwerden auch Kopfschmerzen bis hin zu Migräne und Herz-Rhythmus-Störungen auftreten.

Therapieansätze und die Rolle des Darms

Um eine unnötige Belastung mit Histamin zu umgehen, existieren zurzeit hauptsächlich Vermeidungsstrategien oder medikamentöse Einsätze von Antihistaminika. Da aber auch Allergiesymptome Histamin vermittelt sind, lassen sich hier die auslösenden Allergene selten gänzlich vermeiden. Daher können auch andere therapeutische Ansätze in Betracht gezogen werden, die am Histaminstoffwechsel oder an den aus Histamin resultierenden immunologischen Mechanismen ansetzen.

Um den Abbau von Histamin zu unterstützen kann eine Supplementierung mit Vitamin C, Vitamin B6, Zink und Kupfer hilfreich sein, denn es sind die Co-Faktoren der DAO, die deren Aktivität potentiell verstärken (Maintz et al., 2006; Smolinska et al., 2014; Kovacova-Hanuskova et al., 2015). Histahit bietet diese Co-Faktoren zusammen mit weiteren Antioxidantien und kann unterstützend eingesetzt werden.

Da bekannt ist, dass darmeigene Bakterien in der Lage sind Histamin zu bilden oder abzubauen bzw. generell immunmodulatorische Eigenschaften aufweisen können, liegt in der Modulation der Mikrobiota ein weiterer Ansatzpunkt:

L. reuteri verschiedenster Stämme haben immunmodulatorische Einflüsse wie die lokale Bildung von Histamin, die via dem H2R in Monozyten die TNF-Bildung hemmt und intestinale Entzündungen reduziert (Gao et al., 2015; Thomas et al., 2020). L. reuteri ist in der Lage Diacylglycerol-Kinase zu bilden und auszuscheiden, die den Histamin-induzierten inflammatorischen H1R Signalweg hemmen kann (Ganesh et al., 2018). Er fördert ebenso die Ausschüttung von anti-inflammatorischen Zytokinen wie Il-6, IL-10 und IL-12 via Dendritischer Zellen, wodurch es zur Verstärkung der Proliferation von T zu TH1-Zellen kommt (Mohamadzadeh et al., 2005).

Bifidobacterium infantis im Zusammenspiel mit B. longum reduziert die Menge an produziertem Histamin und die Expression von H1R (Dev et al., 2008). B. infantis fördert die Bildung von Indol-3-Laktat, das die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine wie TNF-α und IL-8 reduziert (Ehrlich et al., 2020). Ebenso bewirkt es eine Verdrängung endotoxinbildender Bakterien und fördert das Wachstum von Bifidobakterien im Allgemeinen und die Bildung von Milch- und Buttersäure und weiterer Metabolite (Perrin et al., 2001; Rodes et al., 2014; Chichlowski et al., 2020).

B. longum kann neben der oben beschrieben synergistischen Funktion mit B. infantis auch Symptomatiken bei bestimmten Pollenallergien leicht reduzieren (Xiao et al., 2007). Generell kann B. longum pro-inflammatorische Zytokine wie TNF-α, Interferon (INF)-γ, IL-8, sowie den Transkriptionsfaktor NF-κB reduzieren und das IL-10/IL-12 Verhältnis normalisieren (Brenner & Chey, 2009). Weiterhin lässt sich dosisabhängig Diarrhö bei Nahrungsmittelallergien vermindern und durch die Bildung extrazellulärer Vesikel Mastzellen via Apoptose reduzieren (Kim et al., 2016). Gerade Mastzellen sind eine wichtige Schnittstelle in der Histamin Signalkaskade. B. longum mindert zudem die Beschädigung der Darmwand bei bestimmten Infektionen (Yun et al., 2017; Yuan et al., 2020).

Auch L. rhamnosus hat gewisse protektive Eigenschaften für die Darmintegrität (Xu et al., 2018) und reduziert die Vermehrung von pathogenen Keimen wie Staphylokokken, Enterobakterien, Coliformen Bakterien und Streptokokken (Sidira et al., 2010). L. rhamnosus moduliert zudem die Genexpression in Mastzellen und kann Reduktion der IgE Rezeptorkommunikation, H4R Expression und die Erhöhung von IL-1B, IL-8 und IL-10 bewirken (Oksaharju et al., 2011). Durch seine Beeinflussung Dendritischer Zellen, bewirkt er eine Reduktion von IL-6, IL-10, IL-12 und TNF-α und eine Erhöhung der Expression von Foxp3 in Lymphozyten (Konieczna et al., 2015).

Dendritische Zellen werden ebenfalls durch L. gasseri aktiviert, die daraufhin IL-6 und IL-12 produzieren und zu einer verstärkten Proliferation zu TH1-Zellen und damit der Ausschüttung von IFN-γ und IL-10 führen (Mohamadzadeh et al., 2005). Wie auch B. longum und L. rhamnosus verdrängt L. gasseri pathogene Keime wie Clostridium difficile (Quigley et al., 2019) und führt in Kombination mit Omega3- Fettsäuren zur Ausschüttung des immunregulatorischen Tumorwachstumsfaktor (TGF)-β1 (Bentley‐Hewitt et al., 2014).

Aufgrund dieser Studienlage haben wir unser neues Probiotikum Arktibiotic® SENSITIVE entwickelt, das die in diesem Blog vorgestellten Bakterienarten enthält.

Quelle

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Florian Bilz

Autor Florian Bilz

"Ich bin promovierter Neurowissenschaftler und hatte schon immer eine Schwäche für physiologische Prozesse."

Als Biologe von Herzen interessieren mich sämtliche Prozesse, die in und um Lebewesen geschehen. Genau diese Faszination möchte ich auch in die tägliche Arbeit des Produktmanagements und der wissenschaftlichen Beratung tragen.

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